메디칼타임즈=최선 기자티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)이 이전에 치료되지 않은 진행성 방광암(요로상피암)에 대한 적응증을 자진 철회했다. 화학요법과 티센트릭 병용 임상을 진행했지만 화학요법 단독 대비 생존율에서 유의미한 차이를 만들어내지 못했다.현지 시간 28일 제넨테크는 티쎈트릭 적응증 축소 내용을 공개했다.티쎈트릭은 국소적으로 진행하거나 다른 곳으로 전이된 비소세포 폐암과 요로상피암 등에 사용되는 면역항암제로 백금이 포함된 항암제 치료 중 악화하거나 후에 재발된 환자에게 사용된다.이번 결정은 3상 IMvigor130 임상 결과 이후 나왔다. 임상은 백금 기반 화학요법에 티쎈트릭을 병용해 이전에 치료되지 않은 진행성 방광암 환자의 예후를 평가했지만 단독 화학요법 대비 전체 생존율에서 유의성을 입증하지 못했다.제넨테크는 "진행성 방광암 환자에 대한 효과적인 치료법이 상당히 부족한 실정"이라며 "IMvigor130 임상에서 생존율 향상이 통계적 임계값을 넘지 못한 것을 유감스럽게 생각한다"고 밝혔다.방광암 적응증은 철회됐지만 비소세포폐암 및 소세포 폐암, 삼중음성유방암, 간세포암 적응증은 그대로 유지된다.제넨테크는 향후 몇 주 동안 FDA와 협력해 적응증 철수 절차를 완료하고 미국의 의료진에게 해당 내용을 통지할 예정이다. 

메디칼타임즈=이창진 기자국내 의료진이 난치성 질환인 방광암 진행을 차단할 수 있는 기전을 발견해 주목된다.울산의대 서울아산병원 의생명과학교실 신동명·손재경 교수, 비뇨의학과 홍범식 교수팀은 ID2 단백질이 방광암 줄기세포의 생존과 줄기세포성에 관여하는 TFCP2L1 단백질에 의해 억제되는 표적 인자임을 입증했다고 14일 밝혔다.연구 결과는 네이처 자매지이자 생화학분자생물학 분야 저명 학술지인 '실험 및 분자 의학'(Experimental and molecular medicine, IF=12.178) 6월호에 게재됐다.왼쪽부터 울산의대 신동명, 손재경, 홍범식 교수. 방광암은 선진국 남성에게서 4번째로 흔한 암이다. 우리나라도 서구화된 식습관과 환경오염, 고령화로 방광암 발생 빈도가 증가하고 있다. 특히 방광암은 치료 후 재발이 잦아서 평생 추적 관찰과 치료를 받아야 한다.모든 암 중에서 환자 한 명이 일생 동안 쓰는 치료비용이 가장 높은 암이기도 해 효과적인 방광암 치료법 개발이 절실하다.연구팀은 ID2 단백질 활성화가 TFCP2L1 단백질의 과발현을 통해 유도된 방광암 세포의 줄기세포성(증식능, 자가재생능, 침윤성 활성)을 저해하는지 입증하기 위해 근육 침윤성 방광암의 아형인 HT1197 세포와 HT1376 세포에 TFCP2L1 단백질과 ID2 단백질을 동시에 과발현시켰다.그 결과 TFCP2L1 단백질이 과발현됨에 따라 증대된 방광암 세포의 줄기세포성이 ID2 단백질의 과발현에 의해 억제되는 모습을 두 세포 모두에서 관찰할 수 있었다.추가로 암 빅데이터 공개 플랫폼인 암 게놈 아틀라스에 등록된 방광암 코호트 연구 2곳에서 TFCP2L1 단백질을 활성화시키는 CDK1 단백질과 TFCP2L1 단백질의 기능을 억제하는 ID2 단백질의 발현량을 분석했다.결과적으로 CDK1 단백질과 ID2 단백질이 역의 상관관계를 나타내는 것을 확인함에 따라 CDK1 단백질 억제와 ID2 단백질 활성화를 통한 방광암 치료의 임상적 근거를 얻을 수 있었다.연구팀은 TFCP2L1-ID2 신호전달체계 조절에 기반한 방광암 치료의 생체 내 근거를 확보하기 위해 TFCP2L1 단백질을 인산화하며 CKD1 단백질을 특이적으로 저해하는 RO-3306 약물과 ID2 활성을 촉진하는 저분자 화합물인 에피제닌 약물을 병행한 치료법을 고안했다.실제 방광암 이식 동물 모델에게 RO-3306 약물과 에피제닌 약물을 혼합해 주입한 결과, HT1197과 HT1376 방광암 세포의 침습력과 공 모양의 종양구를 형성하는 능력이 억제되는 모습을 확인했다.방광암 세포를 이식한 지 21일이 지났을 때 두 약물을 6일간 혼합 처리한 결과, 방광 사이즈와 무게가 유의미하게 감소했고 조직학적 평가에서도 방광암의 악성도가 줄어든 것으로 나타났다.신동명 의생명과학교실 교수는 "방광암 세포의 줄기세포성을 조절하기 위해 CDK1-TFCP2L1 경로의 표적 인자로서 ID2 단백질의 역할과 임상적 유용성을 입증한 데 의의가 크다. 연구결과를 토대로 진행성 방광암의 효과적인 치료법이 개발되어 그동안 잦은 재발과 반복적인 치료로 고생해온 많은 방광암 환자들이 더 나은 삶을 누릴 수 있길 바란다"고  말했다.이번 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업(중견연구자지원사업, 세종과학펠로우십)과 선도연구센터지원사업의 지원을 받아 진행됐다.

메디칼타임즈=문성호 기자 국내 연구진이 방광암으로 발전하는 '암 줄기세포'의 병리기전을 명확히 규명해 재발과 전이가 많은 방광암 치료의 실마리를 풀었다. 왼쪽부터 울산의대 의생명과학교실 신동명교수, 서울아산병원 병리과 조영미 교수. 울산의대 의생명과학교실 신동명 교수와 서울아산병원 병리과 조영미 교수 연구팀은 6일 줄기세포의 특정 단백질인 CDK1과 TFCP2L1의 이상이 방광암으로 발전하는 ‘방광암 줄기세포성’을 일으키는 기전을 최초로 규명해냈다고 밝혔다. 또한 방광암 줄기세포성은 결국 방광암의 악성도, 림프절과 다른 장기로의 전이, 환자 사망률에 영향을 미쳐 방광암의 불량한 예후와 밀접한 관련성이 있음을 입증했다. 그동안 방광암 줄기세포가 방광암의 높은 재발률과 항암치료 내성의 주요 원인으로 제기되어 왔지만 줄기세포성이 형성되는 정확한 기전을 밝혀내지는 못했다. 하지만 이번 연구를 통해 줄기세포성 기전이 밝혀짐으로써 표적치료제 개발의 가능성을 높여 난치성 방광암 치료에 새로운 전환점이 될 전망이다. 방광암의 75%는 표재성 방광암인데 재발이 잦고 진행성 방광암으로 악화될 가능성이 있으며, 전이가 진행된 방광암은 예후가 좋지 않아 생존율이 5%에 불과하다. 신동명, 조영미 교수팀은 먼저 배아줄기세포와 성체줄기세포의 줄기세포성 조절에 TFCP2L1이 중요한 기능을 담당하며, 세포가 분열하는 과정에 필수적인 단백질인 CDK1가 TFCP2L1단백질을 직접 인산화해 줄기세포성과 세포주기 관련 유전자 발현을 강화하고 세포분화 유전자들의 발현을 억제하는 것을 확인했다. 이를 바탕으로 방광암 환자 400명의 방광암 조직에서 면역조직화학염색을 통해 CDK1과 TFCP2L1의 과다 발현 현상과 TFCP2L1의 인산화를 확인한 결과 방광암의 악성도, 근육 침윤성, 림프절 전이, 다른 장기로의 전이에 영향을 미쳤으며, 환자 사망률 증가와 밀접한 관련성이 있음을 확인했다. 배아줄기세포에서의 줄기세포성 기전이 방광암 조직에서도 거울을 보듯이 똑같이 나타난다. 방광암 줄기세포성은 방광암 악성도, 전이, 환자의 사망률에 영향을 미친다. 또한 연구팀은 미국국립보건원(NIH)에 등록된 방광암 데이터베이스에서도 CDK1과 TFCP2L1 단백질이 방광암 환자의 악성도와 전이, 사망률 증가와 밀접한 관련이 있다는 동일한 결과를 확인함으로써 연구의 신뢰성을 더욱 높였다. 신동명 울산의대 의생명과학교실 교수는 "방광암의 높은 재발률과 항암 치료 후 내성을 설명하는 가장 주목되는 이론으로 줄기세포성의 중요성이 제시되고 있는 만큼 이번 연구를 통해 방광암 줄기세포성을 표적으로 하는 새로운 방광암 치료법들을 개발할 수 있을 것으로 기대한다"고 밝혔다. 또한 조영미 서울아산병원 병리과 교수는 "이번 연구결과는 그동안 명확히 규명되지 않았던 방광암의 병리기전에 대한 이해를 높이는 데 큰 역할을 했다"며 "나아가 방광암 치료법의 반응성을 미리 예측할 수 있는 바이오마커 개발에도 기여해 방광암으로 고통 받는 환자들에게 도움을 줄 수 있을 것으로 기대된다"고 전망했다. 한편, 이번 연구결과는 배아줄기세포의 이상이 암과 같은 질환을 유발할 수 있다는 것을 증명하며 유럽분자생물학회(EMBO)가 발행하는 세계적인 권위지인 '엠보 분자의학(Embo Molecular Medicine, Impact Factor : 10.293)'지 최신호에 게재됐다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 2주후 열릴 국제암학회에서 방광암 면역항암제들의 명암이 엇갈릴 전망이다. 방광암을 적응증으로 한 면역항암제들이 속속 시판허가를 받고 시장에 진입하는 가운데, 특히 MSD 키트루다(펨브롤리주맙)의 '3상 성공'과 로슈 티쎈트릭(아테졸리주맙)의 '3상 실패' 사례가 화자될 예정인 것. 실제 국내에선 티쎈트릭 론칭과 관련, 이번주 미디어 간담회가 예정돼 있었지만 해당 3상임상 좌초 소식이 전해지자 일정이 갑작스레 취소되는 해프닝이 일기도 했다. 일단 이들 PD-1/PD-L1 계열 면역항암제의 현주소를 확인해볼 수 있는 첫 격전지는, 6월 4일 미국 시카고에서 열리는 ASCO(미국임상종양학회) 연례학술대회 자리로 거론된다. 진행성 방광암에 1차 및 2차옵션으로 적응증 신청에 들어간 키트루다는 마지막 관문인 3상임상(피보탈 연구)에서 방광암 타깃 면역항암제 최초로 생존율 개선 혜택을 입증했다. 2상임상의 치료 반응률 데이터로 신속허가를 받았던 동일 면역항암제들에 '생존율 혜택 입증'이란 또 하나의 과제를 던져준 셈이다. 반면 최근 방광암 3상임상에서 생존율 혜택 확인에 실패한 로슈는 분주한 움직임을 보이고 있다. 면역항암제 중 방광암에서 제일 먼저 적응증을 손에 넣었던 로슈였지만, 최종 임상결과에 따라 자칫 허가 재논의까지 거론되는 상황인 것. 관건은 티쎈트릭의 허가 부문이다. 미국FDA는 지난달 티쎈트릭을 '일부 진행성 방광암과 플래티늄 기반 항암요법으로 1번 이상 치료 받았음에도 질환이 악화된 경우'에 초치료 옵션으로 허가확대했지만, 3상임상 일부 결과가 당초 기대에 못미치는 것으로 확인되며 최종 데이터를 오는 12월까지 FDA에 제출해야 하는 것으로 알려졌다. 로슈 본사는 보건당국 관계자와 논의 계획까지는 언급했지만, 논의 시점과 향후 과정에 대해선 공개하지 않았다. 올해 ASCO에서 공개될 키트루다의 피보탈 임상의 일부 데이터(18.5개월 추적관찰)를 살펴보면, 기존 항암화학요법에 반응하지 않는 진행성 방광암 환자에 키트루다를 투약했을때 약 40%의 환자는 3개월 가량의 생존기간이 늘어난 것으로 나타났다. 이는 동일 환자군에 2차 옵션으로 티쎈트릭을 사용한 것과 비교되는 대목이다. MSD는 "지난 2월 FDA에 방광암을 적응증으로 1차 및 2차 옵션으로 키트루다의 허가신청서를 접수했으며, 이미 작년 10월 2차옵션으로는 주요 평가지표에 도달하며 관련 임상이 조기 완료했다"고 밝혔다. 현재 진행 중인 3상임상에선 해당 방광암 환자를 대상으로 키트루다를 1차옵션으로 사용해 항암화학요법과 병용전략을 평가한다는 계획이다. 한편, 키트루다 피보탈 임상에서 안전성과 관련한 데이터도 일부 공개됐다. 심각한 부작용 발생은 키트루다 투약군에서 16.5%가 발생했는데 이는 비교군이었던 항암화학요법군의 절반 수준에 그쳤다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 '진행성 방광암 환자를 대상으로 치료 '반응률'에 합격점을 받은 면역항암제가, '전체 생존기간(OS)' 개선에선 불합격점을 받았다?' 전이성 방광암에 2차 옵션으로 신속허가를 받은 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'이 마지막 관문인 3상임상에 실패한 것을 두고 나오는 평가였다. 거시적 관점에선 티쎈트릭이 속한 PD-L1 작용기전의 면역관문억제제 전체에 불똥이 튈 수도 있다는 주장이 고개를 들 전망이다. 항PD-1 기전의 면역관문억제제 키트루다(펨브롤리주맙)의 경우, 반응률이 아닌 전체생존율 데이터를 통해 미국FDA에 심사를 받는 상황이기 때문. 각축전이 벌어진 면역항암제 시장, 옵디보(좌) 키트루다 티쎈트릭(우) 11일 공시된 티쎈트릭의 IMvigor211(3상임상) 일부 분석 결과는, 신속허가의 근거로 사용된 IMvigor 210(2상)에 등록된 동일 환자군을 대상으로 했지만 주요 평가변수였던 기존 항암화학요법 대비 OS의 개선 혜택이 미미한 것으로 나타났다. 안전성 프로파일에 있어서는 앞선 임상연구와 일관성을 보였지만, 효과에 있어서는 물음표를 남긴 것. 애초 기대와 다른 결과지를 받아 든 로슈엔 발등이 떨어진 셈으로, 문제는 이번 후기임상 결과가 향후 미국FDA의 조건부허가 유지에도 적잖은 영향을 미칠 수 있다는 분석이다. 이미 시판허가를 마친 티쎈트릭은 글로벌 시장에서 방광암을 적응증으로 약 70%의 매출을 올리고 있는 터라, 면역관문억제제 시장 경쟁에도 일부 차질을 빚을 수 있다는 평가가 나왔다. 3상임상 분석결과가 공시되자 미국의 한 시장조사업체는 "MSD의 키트루다가 전체 생존율에 혜택을 확인한 반면, 자칫 티센트릭은 이번 임상 실패로 향후 라벨에도 영향을 미칠 수 있을 것"이라고 예상했다. 이는 티쎈트릭이 작년 방광암을 적응증으로 첫 허가를 받은데 2상임상에서 객관적반응률(ORR) 및 완전반응률(CR)에 좋은 점수를 받은 이유가 컸다. 그러나 항암제 유효성 평가에 주요 잣대가 되는 생존율 개선을 두고는 실제 혜택 입증에 차질을 빚은 것. 연구팀은 "현재 방광암에 적응증을 받은 모든 치료옵션은 생존율 데이터가 아닌, 치료 반응률을 근거로 한다"면서 "이번 임상 실패에 논란이 있는 만큼, 올해 연말께 공개될 3상임상의 최종 결과에선 생존율 데이터 검증을 목표로 하고 있다"고 설명했다. 이와 관련 의료계 관계자는 "약물 계열에 관계없이 방광암을 적응증으로 승인된 해당 옵션에는 전체 반응률을 주로 평가하는 상황인데, 반응기간이나 전체 반응률 등이 환자 생존기간과 어떠한 연관성을 가지는 지에 아직 명확한 답을 내릴 수는 없는 상황"이라고 전했다. 방광암 적응증 면역관문억제제, 'PD-1'과 'PD-L1' 계열로 갈리나? PD-1/PD-L1 계열 면역관문억제제 가운데 티쎈트릭이 방광암을 적응증으로 첫 미국FDA 승인을 획득했지만, 현재 다수의 경쟁업체들도 방광암에 적응증을 확대하고 있다. BMS와 오노약품공업의 옵디보(니볼루맙), MSD 키트루다, 아스트라제네카의 더발루맙, 화이자와 머크의 바벤시오(아벨루맙) 등이 해당 시장에 진입하거나 진입을 서두르고 있는 상황이다. 특히 면역항암제 시장에 후발주자로 승선한 화이자의 바벤시오는, 티쎈트릭의 3상임상 실패 소식이 전해진 주에 방광암 적응증 추가 소식을 알렸다. 눈에 띄는 점은 방광암을 적응증으로, 이들 PD-1과 PD-L1 계열 면역관문억제제 사이에 차이를 보인다는 대목이다. PD-1 계열인 옵디보는 전체반응률에 검증작업을 하고 있고, 키트루다는 생존율 데이터로 승부를 보고있다. PD-L1 계열 면역관문억제제들인 티쎈트릭과 바벤시오, 더발루맙 등과 비교되는 이유다. 로슈 본사는 "티쎈트릭은 시스플라틴 항암요법을 사용할 수 없는 전이성 방광암과 비소세포폐암에 2차옵션으로 승인을 받은 가운데, 방광암 적응증과 관련해선 3상임상을 지속적으로 진행할 계획"이라면서 "이번 결과가 기대와는 다르게 나왔지만, 티쎈트릭이 진행성 방광암 환자에 중요한 역할을 할 것이라는 기대엔 변함이 없다"고 밝혔다. 한편 국내에서 티센트릭은 올해 1월 12일 전이성 방광암 치료제로 식품의약품안전처 시판허가를 받은 뒤, 지난달 말 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 위한 2차 치료제로 국내 출시를 결정지은 바 있다.

메디칼타임즈=이지현 기자 방광암 환자의 생존율은 수술 전 환자의 당뇨 여부가 크게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 홍성규(좌), 오종진(우) 교수 분당서울대병원 홍성규, 오종진 교수팀(비뇨기과)은 진행성 방광암에서 근치적 방광전절제술을 받은 환자를 대상으로 당뇨와 생존율의 상관관계에 대해 분석했다. 그 결과, 수술 전 당뇨가 없었던 환자의 생존율이 당뇨가 있었던 환자에 비해 높게 나타났다고 밝혔다. 연구팀은 2004년 1월부터 2014년 12월까지 근치적 방광전절제술을 받은 방광암 환자 200명을 대상으로 분석한 결과, 수술 전 당뇨가 없었던 환자는 방광암 특이 5년 생존율이 92.3%로, 당뇨가 있었던 환자의 방광암 특이 5년 생존율 62.1%에 비해 높았다. 방광암이 원인이 아닌 모든 사망요인을 고려한 생존율도 92.1%와 59.4%로 당뇨가 없었던 환자의 생존율이 매우 높게 확인됐다. 홍성규 교수는 "나이, 수술 전 병기, 수술 후 결과 등을 보정해도 당뇨가 방광암으로 인한 사망의 위험성을 30% 높일 수 있다는 사실을 확인했다"며 "혈당조절이 원활하지 못한 환자의 경우 고혈당, 고인슐린으로 인해 종양이 증가된다는 가설이 인정을 받게 된 셈"이라고 전했다. 방광암은 주변 조직에 침식한 정도에 따라 치료 결과가 현저하게 달라지기 때문에 요검사나 요세포검사 등 방광암에 대한 조기 검진과 정기적인 검사를 받는 것이 중요하다. 이어 오종진 교수는 "특히 당뇨병을 앓고 있는 환자의 경우는 종양의 증가와 수술 후 예후에 부정적인 결과를 초래 할 수 있기 때문에 더욱 조심해야 한다"며 당부했다. 한편 이번 연구 결과는 2015년 8월 비뇨기과 국제 학술지인 International Journal of Urology에 게재됐다.